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霍普金斯 | 干细胞原来这么聪明,你知道么?
日期:2019-12-23

干细胞尤其是间充质干细胞,是一种很聪明的细胞,它具有多向分化潜能,可分化为多种组织细胞,诸如神经细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肌细胞、肝细胞、成骨细胞、软骨细胞等等。

“归巢(Homing) ”是干细胞聪明的一个表现。“归巢” 这个概念早在1983年就提出来了,原本是指循环在血液中的淋巴细胞,又回到繁衍出它们的淋巴组织部位(如淋巴结)的倾向,这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”。后来“归巢”这一概念也逐渐引申到干细胞。

干细胞归巢就是指自体或外源性干细胞在多种因素的作用下,能定向趋向性迁移,越过血管内皮细胞至靶向组织,并定植存活的过程,类似于人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。干细胞的归巢能力就像自带了GPS,通过定位系统自动导航去身体需要它的地方,及时修复受损细胞。

干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞,这一环境被称为微环境(干细胞巢,Niche),它是干细胞存在的基础。微环境由干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(ECM)以及多种细胞因子等构成。微环境不仅给干细胞提供养分,同时还指导干细胞的行动,决定干细胞的分化方向。

 

微环境改变是干细胞归巢的始动因素,组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。不同的微环境分泌不同的信号分子,吸引干细胞定向到达该组织。干细胞归巢,最终归巢至骨髓, 炎症及创伤部位, 甚至各个脏器及肿瘤部位。

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干细胞归巢于靶向组织,是干细胞作为种子细胞应用于临床的前提。尤其是间充质干细胞,能够选择性归巢于多种组织的损伤部位。近年来,大量干细胞的研究成果不断涌现,其中一些研究表明,干细胞的归巢性使其在治疗疾病尤其是难治性疾病方面,表现出不可替代的优势。

干细胞聪明的另一个重要表现就是它具有记忆力,它可以记住旧伤,从而促进新的伤口的愈合。干细胞除了具有孙悟空七十二变、分化为多种组织细胞的能力外,科学家们最近还发现它具有记忆的能力,它可以储存对过去创伤和炎症的记忆。对皮肤和呼吸道的最新研究表明,干细胞会与免疫系统合作利用这些记忆来改善组织对后来的损伤和致病性攻击的反应。

纽约大学免疫学家苏鲁蒂·奈克(Shruti Naik)研究了皮肤和其他组织的记忆效应并说:干细胞有敏锐的感知环境和反应能力,开始意识到这些细胞不仅仅用于制造组织,但当这些反应出现问题时,可能会引发一系列与慢性炎症有关的长期健康问题,比如严重过敏和自身炎症性疾病。

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科普:人体大多组织都含有一些长期存活的干细胞,这些干细胞可以根据需要分裂和分化成各种类型的细胞。作为其他细胞类型的微型工厂,干细胞需要保持多才多艺的状态,换句话说,它们必须是“白板”,不受其历史的影响。

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但现在一幅新的画面开始浮现。波士顿地区的研究人员在《自然》发表了一篇论文,为干细胞记忆提供了新的证据。帮助组织从损伤中恢复的干细胞传统上被认为是发育中的“白板”。最近的研究表明,它们可能会以某种方式储存过去遭受攻击的记忆,以便在未来促进更有效的治疗。

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单细胞测序先驱亚历克斯·沙莱克( Alex Shalek)和麻省理工学院的免疫学约瑟夫奥多瓦斯蒙泰斯(JoséOrdovas-Montaes)以及布里格姆(Brigham)和妇女医院免疫学家诺拉·巴雷特(Nora Barrett)领导的研究小组已经着手研究为什么有些人会对空气尘埃、花粉和其他物质产生过敏反应。

 

大多数人最多会经历一场由这些刺激物引起的类似感冒的症状,但是大约12%的人有严重反应,这种反应持续一年,导致不舒服的息肉出现或生长。这项工作是研究小组在更大范围内探索慢性炎症疾病(如哮喘和肠道炎症)的第一步。

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类似的自身炎症性疾病一直被归咎于免疫系统,被认为是免疫系统对感知到的威胁反应过度。但是波士顿的研究小组怀疑组织本身可能也存在问题。研究人员首先从慢性鼻窦炎患者发炎的鼻腔中提取细胞,并与健康对照组的细胞进行比较。

 

从20个不同的人那里收集比对了6万个细胞后,他们发现许多活跃的基因与过敏性炎症有关,特别是这些基因是两种免疫介质的靶点,分别是白细胞介素4 (IL-4)和白细胞介素13 (IL-13)。它们是免疫细胞,如T淋巴细胞和B淋巴细胞,通常用来相互交流的小分子。

 

 

麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的亚历克斯 沙莱克(Alex Shalek)是利用单细胞测序研究基因激活模式的先驱,他帮助领导了一项新工作,发现了人类干细胞中“记忆”的证据。图片:Justin Knight

事实上靶向基因在干细胞中是活跃的,这意味着干细胞显然与免疫系统直接沟通。由于预感到这种交流可能会对慢性病的性质产生影响,研究人员进行了进一步的实验后,发现与过敏性炎症有关的基因仍然活跃,尽管灰尘和花粉的过敏性威胁早已消失。

 

此外研究人员称许多细胞“卡在”不完全成熟的状态。研究结果表明干细胞可能会把记忆传递给下一代的细胞,这可能会在它们所补充的组织中造成近乎永久的改变。这一过程会让人将其与免疫系统进行比较:B细胞和T细胞利用它们之前排斥的感染经验,更有效地抵御新的感染。

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同样干细胞可能会保留过去攻击的记录,以便在下次攻击时加强反应。但对于过敏患者来说,记忆显然会变得不适应。它可以让干细胞永久地向免疫系统发出攻击者存在的信号,创造一个促进炎症和息肉的反馈循环。

 

了解哪些细胞是“不良分子”,以及它们的反应如何在组织中传播,应该会引发更有效的干预。在论文中研究人员能够测试阻止IL-4和IL-13的抗体对鼻息肉患者干细胞和分泌细胞的影响。发现与健康组织相关的基因表达得到了实质性的恢复,并且朝着未来治疗方法的发展迈出了有希望的一步。

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以上讲述了干细胞聪明的两大表现,即归巢到身体需要修复的地方和对创伤、炎症有记忆。但相信干细胞的聪明远不止这些,因为我们对它还没有透彻的认识,说不定哪一天科学家们又会发现它更多聪明的表现。

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